Das Werk Von der Wissenschaft des Nichtwissens (De docta ignorantia) ist entstanden 1440. Der Erstdruck erfolgte 1488 in Straßburg. Das mathematische und naturwissenschaftliche Werk in drei Teilen des Cusanus ist vor allem von seinem Interesse an Wissenschaftstheorie und von seinen metaphysisch-theologischen Fragestellungen geprägt; er will von mathematischen zu metaphysischen Einsichten hinführen. Mit dem Problem der Kreisquadratur und der Berechnung des Kreisumfangs setzt sich der Autor in mehreren Schriften auseinander. Nikolaus selbst kennzeichnet den Gedanken der Koinzidenz, des Zusammenfalls der Gegensätze zu einer Einheit, als Kernelement seiner Betrachtungsweise oder Methode (womit er nicht eine Lehre oder ein System meint). Mit diesem Konzept tritt er als Urheber einer neuen Theorie auf, die der bisherigen Philosophie gefehlt habe. Er meint, alle geistige Anstrengung müsse sich darauf richten, die "einfache Einheit" zu erreichen, in der alle Arten von Entgegengesetztem zusammenfallen, somit paradoxerweise auch die widersprüchlichen Gegensätze, die einander nach dem aristotelischen Satz vom Widerspruch ausschließen.

Als Philosoph stand Nikolaus in der Tradition des Neuplatonismus, dessen Gedankengut er sowohl aus antikem als auch aus mittelalterlichem Schrifttum aufnahm. Sein Denken kreiste um das Konzept des Zusammenfalls der Gegensätze zu einer Einheit, in der sich die Widersprüche zwischen scheinbar Unvereinbarem auflösen. Metaphysisch und theologisch sah er in Gott den Ort dieser Einheit. Auch in der Staatstheorie und Politik bekannte er sich zu einem Einheitsideal. Das Ziel, eine möglichst umfassende Eintracht zu verwirklichen, hatte für ihn höchsten Wert, sachliche Meinungsverschiedenheiten hielt er demgegenüber für zweitrangig. Im Sinne dieser Denkweise entwickelte er eine für seine Zeit ungewöhnliche Vorstellung von religiöser Toleranz.